Cette bactérie peu connue pourrait être la cause infectieuse de la maladie de Crohn – et elle peut être traitée, par le dr Jill Carnahan

source : https://www.jillcarnahan.com/2019/05/01/this-little-known-bacterium-could-be-the-infectious-cause-of-crohns-disease-and-it-can-be-treated/

La maladie de Crohn

Si vous ou un être cher avez souffert de la maladie de Crohn, on vous a peut-être dit que la cause exacte de votre misère est toujours inconnue. Ils vous ont peut-être dit qu’il existe de nombreuses causes possibles de la maladie de Crohn: âge, appartenance ethnique, antécédents familiaux, déficit immunitaire, antécédents d’utilisation d’AINS, etc. Il est déjà assez difficile de gérer les symptômes de la maladie de Crohn. Mais essayer de comprendre pourquoi vous souffrez est frustrant quand vous ne savez même pas ce qui le cause.

Pendant des décennies, on a juste dit aux patients d’accepter le fait qu’il n’y avait aucune cause connue à la maladie de Crohn. Pour salir la plaie, il n’y avait – et il y a toujours – pas de traitement curatif ou un traitement qui a fonctionné de manière constante pour toutes les personnes atteintes de la maladie de Crohn.

Mais des recherches récentes remettent en question ces croyances anciennes. Il existe de plus en plus de preuves que la maladie de Crohn pourrait avoir une cause infectieuse, ce dont j’ai parlé dans mon article 3 , Les déclencheurs microbiens surprenants de la maladie de Crohn .

Il y a un microbe particulier qui gagne de plus en plus d’attention – Mycobacterium avium, la sous-espèce Paratuberculosis , mieux connue sous le nom de MAP. Et une infection MAP peut être traitable.  

Qu’est-ce que la sous-espèce Mycobacterium avium Paratuberculosis?

La sous-espèce Mycobacterium avium Paratuberculosis (MAP) est une bactérie appartenant à une famille de bactéries appelée Mycobacteriaceae . La « paratuberculose » vous fait-elle penser à des maladies que vous connaissez peut-être? Si vous répondiez à la tuberculose, vous auriez raison. La MAP appartient à la même famille que la bactérie responsable de la tuberculose ( Mycobacterium tuberculosis ).

La MAP est également à l’origine de la maladie de Johne, une infection systémique et une inflammation chronique dans l’intestin des animaux, mais le plus souvent chez les animaux domestiques. La maladie de Johne ressemble un peu à la maladie de Crohn, n’est-ce pas? Ils partagent plus de similitudes que leurs noms, cependant. La maladie de Crohn et la maladie de Johne sont toutes deux des formes de maladie inflammatoire de l’intestin (MICI) et, à ce titre, elles partagent certaines caractéristiques cliniques et pathologiques (bien que leur similarité ait été surestimée). Certaines de leurs similitudes incluent:

  • Diarrhée chronique
  • Cheveux ternes
  • Perte de poids
  • Cycle de rémission et de rechute
  • Aspect granulomateux occasionnel
  • Croissance des lésions chez:
    • Oesophage et cavité buccale
    • Iléon et côlon
    • Ganglions mésentériques
    • Rectum anul

En fait, ces similitudes sont la raison pour laquelle les scientifiques ont fini par suspecter la MAP comme une cause infectieuse de la maladie de Crohn. Alors, est-ce juste une coïncidence si ces deux maladies ont des caractéristiques communes, ou pourraient-elles avoir la même cause?

Pour répondre à cette question, examinons comment les humains sont exposés au MAP.

Comment les humains sont-ils exposés au MAP?

Chez les ruminants comme les vaches, la MAP est transmise principalement par voie fécale-orale. La plupart des veaux sont infectés au cours de leur premier mois de vie. L’infection est suivie d’une longue période sans symptômes de 3 à 5 ans, et seulement 10% à 15% des veaux développent une maladie clinique mortelle. Le point critique à souligner ici est que les animaux infectés par le MAP peuvent excréter la bactérie dans leurs selles, même pendant la période de latence.

Il a été estimé qu’entre 68% et 91% des troupeaux laitiers américains sont infectés par le MAP (bien que la plupart ne présentent aucun symptôme d’infection).

Et cela signifie de graves problèmes pour les humains.

La MAP, ainsi que les matières fécales, se déposent dans les pâturages, où la pluie peut la laver dans les sources d’eau proches. En fait, l’ADN de MAP a été détecté dans plus de 80% des échantillons d’eau domestique dans l’Ohio! Et le MAP est un problème difficile – des études ont montré que le MAP pouvait survivre au traitement de désinfection au chlore utilisé dans les systèmes d’eau potable.

D’autres animaux, y compris les lapins et les ruminants sauvages tels que les cerfs, peuvent également être infectés de manière secondaire et rejeter la MAP dans l’environnement. Une fois répandu, MAP peut vivre dans l’environnement pendant 12 semaines à un an dans le sol ou dans l’eau, vous donnant ainsi l’occasion d’être infecté.

Mais ça ne s’arrête pas là. La MAP peut également contaminer nos ressources alimentaires, en particulier les produits laitiers et les produits carnés . La pasteurisation peut réduire considérablement le risque de contamination, mais ne l’élimine pas en raison de l’épaisse paroi cellulaire lipidique du MAP qui lui permet de survivre au processus. Dans une étude, jusqu’à 25% du lait de vache pasteurisé était positif au MAP vivant pendant les périodes de pointe.

Une telle prévalence environnementale généralisée du MAP ne peut signifier qu’une seule chose: les êtres humains sont exposés de façon chronique au MAP. Mais pourquoi cela affecte certaines personnes plus que d’autres? Discutons-en ensuite.  

Pourquoi seules certaines personnes exposées à la MAP contractent-elles la maladie de Crohn?

Si autant de personnes sont exposées au MAP, n’y aurait-il pas plus de personnes atteintes de la maladie de Crohn? Et pourquoi n’y at-il pas une épidémie d’infection à MAP chez les producteurs laitiers?

Divers facteurs influencent le développement de la maladie de Crohn ou d’une autre maladie (telle que la colite ulcéreuse) provoquée par la MAP. Et toutes les personnes infectées par la MAP ne développent pas une maladie causée par la bactérie. Examinons quelques facteurs qui peuvent déterminer si un individu contracte une maladie lorsqu’il est infecté par le MAP:

  • La dose de MAP à laquelle la personne est exposée et la fréquence d’exposition: chez les individus sensibles, un nombre important de MAP peut s’accumuler avec le temps. Des niveaux élevés de MAP sont susceptibles de causer la maladie de Crohn.
  • La voie d’infection : Les voies d’infection qui augmentent la concentration de MAP augmentent le risque de maladie de Crohn. Des exemples de telles voies incluent l’eau en aérosol provenant de rivières contaminées et le lait hyperosmolaire.
  • Âge de la personne infectée : Il faut moins de MAP pour causer la maladie de Crohn chez un enfant que chez un adulte.
  • Susceptibilité génétique et acquise : certains gènes contrôlent la manière dont les bactéries intracellulaires sont traitées dans le corps et semblent avoir un léger effet sur le risque de développer la maladie de Crohn. En outre, les personnes ayant des antécédents de maladie peuvent ne pas être en mesure de gérer la MAP de la même manière que les agents de santé. En d’autres termes, chez un agent de santé, les macrophages mangent et digèrent la MAP, et les cellules T éradiquent toutes les cellules qui contiennent la MAP. Lorsque ces processus ne se produisent pas pour une raison quelconque, une personne peut développer la maladie de Crohn.
  • Sexe : Les nourrissons de sexe masculin et les femelles adultes ont tendance à développer la maladie de Crohn plus souvent lorsqu’ils sont infectés par le MAP.

Les deux formes de MAP

Paradoxalement, les enfants qui entrent en contact avec des animaux de ferme risquent moins de contracter la maladie de Crohn juvénile. Une partie de la raison est que l’exposition professionnelle à la bactérie augmente les niveaux d’anticorps . Mais il y a plus à la réponse – MAP existe (et peut basculer entre) sous deux formes:

  1. Phénotype ZN positif (caractéristiques physiques): Les mycobactéries sont des organismes résistants aux acides, ce qui signifie qu’elles possèdent une paroi cellulaire leur permettant de résister à la décoloration à base d’acide utilisées dans de nombreuses procédures de coloration de bactéries. Ces organismes doivent être colorés par un processus appelé coloration de Ziehl-Neelsen (ZN) et sont donc réputés avoir un phénotype «encapsulé» ou positif pour ZN. C’est ce phénotype de MAP qui peut vivre en dehors d’autres cellules et est excrété par les animaux infectés. Cependant, les humains n’y sont pas sensibles et peuvent même acquérir une immunité naturelle contre les maladies à la suite de l’exposition.
  2. Phénotype ZN négatif: Lorsque la MAP est absorbée dans les globules blancs d’un hôte, la MAP se défait de sa «capsule». Ce «nu» s’appelle un phénotype ZN négatif, ce qui signifie que la coloration ZN de référence ne peut pas être utilisée pour la détecter. . Même sans sa «capsule», le MAP est extrêmement résistant et peut résister à de nombreux efforts chimiques et enzymatiques pour le décomposer. Il est également beaucoup plus virulent pour l’homme et correspond à la plupart des personnes atteintes de la maladie de Crohn .

Comment tester pour MAP

C’est là que les patients déjà frustrés se heurtent à plus de portes – les méthodes standard de détection de la MAP, telles que les tests ELISA, ont une sensibilité et une spécificité notoirement faibles, ce qui les rend peu fiables. Comme discuté ci-dessus, le phénotype ZN négatif trouvé chez la plupart des patients atteints de la maladie de Crohn rend les tests de coloration bactérienne traditionnels inutiles.

Pour ajouter à ces difficultés, les microscopes ordinaires ne peuvent pas voir MAP. Les cultures fécales peuvent identifier la présence de la bactérie, mais la MAP croît très lentement – il faut parfois 3 mois ou plus pour que les colonies apparaissent sur une boîte de culture bactérienne.

Certaines études ont utilisé des techniques moléculaires telles que la réaction en chaîne de la polymérase (PCR) pour surmonter ces difficultés. Cependant, la disponibilité de tels tests est extrêmement limitée pour de nombreux patients.

Mais il y a un autre chemin. Otakaro Pathways , une société basée en Nouvelle-Zélande, a mis au point un test très fiable pour la détection de la MAP, et le kit est disponible pour les patients. Il vous suffit d’envoyer un échantillon de votre sang. Les résultats vous seront livrés par courrier électronique dans un délai de 30 jours. Ce test sert essentiellement de biomarqueur (indicateur mesurable) pour faciliter le diagnostic de la maladie de Crohn ou d’autres maladies auto-immunes.     

Les infections MAP peuvent-elles être traitées?

Le traitement traditionnel de la maladie de Crohn a pour objectif de réduire l’inflammation déclenchant les symptômes et de limiter les complications. Un plan de traitement de la maladie de Crohn peut inclure divers agents, tels que:

  • Anti-inflammatoires (ex: corticostéroïdes, 5-aminosalicylates par voie orale)
  • Suppresseurs du système immunitaire
  • Antibiotiques
  • Anti-douleurs
  • Suppléments de fer
  • Anti-diarrhéique
  • Suppléments de vitamine B-12, de calcium et / ou de vitamine D
  • Thérapie nutritionnelle
  • Chirurgie

Malheureusement, le traitement de la maladie de Crohn est imparfait et les rechutes sont courantes même après la chirurgie.

Et le traitement conventionnel présente un autre problème: il ne traite pas la cause de la maladie de Crohn. Pour les patients atteints d’infections MAP actives, à moins que la MAP ne soit traitée, les médecins s’intéressent uniquement au mécanisme de la maladie.

Comment traitez-vous une infection MAP?

MAP est un membre du complexe M. avium (MAC), un groupe de bactéries atypiques notoirement difficiles à traiter avec les médicaments antimicrobiens traditionnels. Dans une étude de cinq ans , le traitement des patients atteints de la maladie de Crohn avec des médicaments antituberculeux (isoniazide, éthambutol et rifampicine) n’a pas démontré d’amélioration constante.

Cependant, certaines preuves suggèrent que les traitements spécifiques à la MAP peuvent entraîner une rémission au moins partielle de la maladie de Crohn. Le traitement actuel comprend une combinaison d’antimicrobiens ayant démontré une activité impressionnante contre les espèces de mycobactéries:

  • Rifabutine (RIF)
  • Clarithromycine (CLA)
  • Clofazimine (CLO)

Cette association médicamenteuse a fait l’objet de plusieurs essais cliniques, qui ont révélé des taux de rémission clinique allant de 44% à près de 90%.

L’étude de Landmark

L’étude «phare» parmi les essais cliniques anti-MAP est considérée comme celle menée par Selby et al. en 2007 . Il s’agissait d’un essai à double insu, de phase 3, à groupes parallèles, contrôlé par placebo et de phase 3, visant à évaluer l’association médicamenteuse de stéroïdes, de CLA, de CLO et de RIF chez 213 patients atteints de la maladie de Crohn active.

Bien que la rémission ait été induite dans les 16 premières semaines chez 66% des patients traités par antibiotiques, il n’y avait aucune preuve d’un bénéfice à long terme. C’était un coup énorme. Pour beaucoup, cet échec était considéré comme le «dernier coup dans le cercueil» pour l’hypothèse de MAP / Crohn.

Cependant, la conception et l’analyse de l’essai comportaient de nombreuses faiblesses. Par exemple, les investigateurs n’ont pas testé les patients pour confirmer une infection par MAP avant le début de l’essai et n’ont pas utilisé les doses thérapeutiques optimales pour les trois antibiotiques utilisés. Si les investigateurs n’avaient inclus que des patients présentant une infection à MAP dans l’étude, les avantages auraient probablement été plus substantiels.

En fait, lorsque les résultats ont été réanalysés à l’aide d’une analyse «en intention de traiter» , la combinaison des 3 antibiotiques et des stéroïdes s’est révélée nettement meilleure que celle du placebo. Contrairement au rapport de Selby et al. Selon lequel les bénéfices ont culminé à 16 semaines et ont diminué par la suite, les auteurs de la réanalyse ont observé que les bénéfices se sont poursuivis jusqu’à la semaine 104.

Qu’est-ce que tout cela veut dire? Cela signifie simplement que le plus grand essai clinique anti-MAP n’était pas fiable et qu’il a donc peu d’importance. Elle a également révélé le besoin urgent d’un essai clinique bien conçu pour le traitement anti-MAP.

Et nous n’avons pas eu cet essai pendant longtemps – jusqu’à tout récemment.

RHB-104 – Une thérapie révolutionnaire pour la maladie de Crohn?

RedHill Biopharma a mis au point RHB-104, une nouvelle formulation associant CLA, CLO et RIF dans une seule pilule à des doses inférieures.

La faible dose de chaque antibiotique était un facteur important dans le développement de RHB-104. Les données d’essais précliniques ont montré qu’à des doses faibles combinées, les trois antibiotiques exerçaient une activité antibactérienne synergique contre la MAP, un effet qui n’était pas observé lorsqu’ils étaient testés individuellement ou par paires. Cela signifie simplement que lorsque les trois antibiotiques sont combinés à faibles doses, leur effet est supérieur à celui d’une dose plus élevée d’un antibiotique individuel.

Les concentrations plus faibles étaient également bénéfiques à d’autres égards, notamment un schéma posologique plus tolérable et un risque réduit de résistance bactérienne.

Suite à ces résultats d’essais précliniques encourageants, RHB-104 a été testé dans le cadre d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et sur groupes parallèles portant sur environ 331 patients atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère. Les patients ont été divisés en deux groupes de traitement comme suit:

  • Patients recevant 5 capsules RHB-104 par voie orale deux fois par jour (95 mg de CLA, 45 mg de RIF et 10 mg de CLO)
  • Patients recevant 5 gélules placebo par voie orale deux fois par jour

Les patients ont pris le médicament ou le placebo pendant 26 semaines et ont été surveillés pendant 26 semaines supplémentaires pour un total de 52 semaines. Aux semaines 16, 26 et 52, les chercheurs ont évalué les patients pour une rémission clinique, définie comme une valeur inférieure à 150 sur l’indice de la maladie de Crohn (CDAI). À chaque fois, le RHB-104 a clairement démontré sa supériorité par rapport au placebo. Au bout d’ un an d’études, 25% des patients sous anti-MAP et 12% des patients sous placebo étaient en rémission clinique.

De plus amples informations sur cet essai MAP de phase III peuvent être trouvées à clinicaltrials.gov .

La lutte contre MAP – Une histoire de réussite

J’ai eu le privilège de travailler avec une jeune patiente de 20 ans. On lui avait diagnostiqué de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn, mais elle avait du mal à trouver un soulagement pour sa douleur chronique et intense. Sur une échelle de 1 à 10 (10 étant une douleur atroce), sa douleur allait à 8 – elle était à l’ agonie tout le temps .

Mon expérience m’a appris à envisager la possibilité d’une infection chaque fois qu’un patient souffre de douleurs importantes. Premièrement, j’ai fait le bilan typique de la maladie de Crohn – l’échantillon de selles, les analyses de sang pour détecter les carences et l’infection, etc. Nous avons également envoyé un échantillon de sang à Otakaro Pathways, et les résultats ont montré qu’elle avait effectivement une infection à MAP.

Avec cette information, nous avons commencé le traitement avec deux antibiotiques. Comme mentionné précédemment, une infection MAP est normalement traitée avec une thérapie combinée de 3 antibiotiques. Dans ce cas, cependant, je n’ai utilisé que deux antibiotiques parce que le patient ne pouvait pas en tolérer un troisième.

Au bout de 30 à 60 jours, le patient ne ressentait plus aucune douleur ni aucun symptôme – ce fut un revirement incroyable et spectaculaire! Je lui ai demandé de continuer à prendre les antibiotiques pendant 9 mois. Le patient a bien travaillé pendant environ 6 mois après l’arrêt du traitement, mais a récemment connu une petite rechute en raison du stress élevé associé à la planification du mariage. Nous avons décidé de la remettre sous antibiothérapie à court terme et je suis heureux de pouvoir dire qu’elle va très bien.

Je crois fermement que la patiente serait restée en rémission sans le stress de la planification de son mariage.

Maintenant, je sais que beaucoup d’entre vous sont probablement sous le choc. À quoi pouvais-je penser dans le monde en prescrivant à un patient un traitement antibiotique de 9 mois? Et tu as raison. En règle générale, je ne suis pas un fan d’antibiotiques. Utilisés de manière excessive et irresponsable, les antibiotiques peuvent causer des dommages irréversibles au microbiome intestinal.

Cependant, dans des cas tels que celui où un patient souffre de maladies chroniques qui ne pourraient autrement pas être guéries, les antibiotiques peuvent avoir un effet curatif et bouleversant. Bien sûr, je surveille attentivement mes patients au cours de longs traitements antibiotiques et fais tout ce qui est en mon pouvoir pour protéger l’intestin, notamment:

  • Fortes doses de probiotiques (100 à 600 milliards d’UFC / jour)
  • Renforcer l’intestin grâce à des suppléments naturels comme Gut Immune
  • Vérification des signes de gastrite ou de douleur
  • Conseiller aux patients de prendre des antibiotiques avec de la nourriture
  • Utilisation d’antifongiques en présence de signes d’infection fongique ou à levures

Je pense que c’était une bonne leçon d’apprendre à sortir des sentiers battus. Si cette jeune femme n’avait pas été diagnostiquée avec une infection à MAP, elle aurait continué à vivre dans la douleur chronique.

Le mystère de la maladie de Crohn a-t-il été résolu?

Il y a moins de deux décennies, les experts débattaient encore du rôle de MAP dans la maladie de Crohn. Beaucoup ont fait valoir que les données étaient insuffisantes pour soutenir l’hypothèse selon laquelle le MAP pourrait causer la maladie ou qu’il s’agissait d’un agent pathogène humain important.

Mais la possibilité que le MAP provoque une maladie humaine ne peut plus être ignorée. La maladie de Crohn est devenue une épidémie mondiale et il existe de plus en plus de preuves qu’il ne s’agit pas d’une maladie auto-immune, comme on le pensait auparavant.

Nous avons besoin de méthodes fiables de détection, de diagnostic et de traitement de la MAP, et la reconnaissance de son rôle en tant que cause de la maladie de Crohn pourrait être la première étape pour résoudre cette maladie complexe.

La possibilité de MAP en tant que cause de la maladie de Crohn n’est pas nouvelle, mais pensez-vous que c’est la seule cause? Que pensez-vous de la MAP et de son rôle dans la maladie de Crohn? Partagez votre opinion dans les commentaires ci-dessous!

Références:

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https://www.gastroendonews.com/In-the-News/Article/01-19/Anti-MAP-Treatment-Tops-Placebo-in-Large-Crohn-s-Trial/53847

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